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Défenses immunitaires contre les agents infectieux

Défenses immunitaires contre les agents infectieux

Lors d’une infection, de nombreuses interactions se mettent en place entre l’Homme et l’agent infectieux en question. L’organisme humain a la capacité de reconnaître et de réagir différemment en fonction du microbe qui l’infecte.

Pour comprendre cet article, il peut être nécessaire de posséder certaines notions en immunologie. Si cela vous intéresse, je vous conseille de lire le livre d'immunologie fondamentale et immunopathologie.

Tout d’abord, concernant les virus, il faut savoir que ce sont tous des pathogènes intracellulaires. La réponse de l’hôte diffère en fonction du type de cellules infectées. En effet, de nombreuses cellules de l’organisme humain peuvent être touchées, dont particulièrement les cellules du système immunitaire, telles que les monocytes (par le CMV, le virus de la Dengue, le VIH, le virus des fièvres hémorragiques), les lymphocytes B (par EBV), les lymphocytes T (par VIH, HTLV, herpès virus). De plus, il faut savoir qu’une infection virale peut évoluer selon 3 profils :

  • Une infection aiguë puis clairance : poliovirus, virus influenza, virus respiratoire syncitial, etc.
  • Une infection aiguë puis latence : herpès virus, EBV, etc.
  • Une infection aiguë puis persistance : VIH, VHB et VHC, etc.

Ensuite, concernant les bactéries, il est nécessaire de différencier 2 cas :

  • Les bactéries intracellulaires : elles entraînent des infections plutôt chroniques, avec une pathogénicité en rapport avec un défaut de réponse immunitaire. L’organisme se défend notamment via une activation des macrophages et une réponse lymphocytaire T.
  • Les bactéries extracellulaires : elles sont généralement responsables d’infections aiguës avec une pathogénicité assurée par des toxines. L’Homme met en place des mécanismes de défense spécifiques, dont notamment des anticorps.

A noter que les parasites, micro-organismes eucaryotes, comportent finalement quelques similitudes avec les bactéries. En effet, plusieurs cas sont remarquables :

  • Les protozoaires : ce sont des germes intracellulaires qui vont entraîner la mise en jeu de mécanismes comparables à ceux des bactéries intracellulaires.
  • Les helminthes (vers) : ce sont des parasites extracellulaires qui se comportent un peu comme des bactéries extracellulaires et qui vont donc entraîner une production importante d’anticorps.
  • Les champignons : on distingue généralement 2 grands types :
    • Les champignons de la peau et des muqueuses : ils sont responsables d’une altération du biotope.
    • Les champignons présents au niveau systémique (Aspergillus) : ce sont des germes opportunistes qui se développent en cas d’immunodéficience.

Mécanisme général

Chez l’Homme, les défenses anti-infectieuses sont basées sur l’étape majeure de la reconnaissance des agents infectieux. En effet, l’organisme humain doit reconnaître les micro-organismes pour différencier ce qui est de l’ordre du pathogène de ce qui est de l’ordre du commensal.

Si le système immunitaire reconnaît un microbe comme potentiellement dangereux, il doit mettre ne place une réponse microbicide, résultat de l’immunité innée et de l’immunité adaptative. Cela peut conduire dans le meilleur des cas à l’élimination du micro-organisme et à l’acquisition d’une mémoire, permettant une réponse immunitaire plus spécifique et virulente lors d’une nouvelle infection future.

En revanche, si ces mécanismes échouent : la maladie infectieuse se développera.

réponse immunitaire
Réponse immunitaire anti-infectieuse

Phase de reconnaissance

La phase de reconnaissance peut avoir lieu dans beaucoup de milieux, comme le sang, à la surface des cellules ou à l’intérieur de celles-ci.

Par exemple, dans les milieux liquides, certaines molécules solubles, comme les Pentraxins, et les Mannoses Binding Lectines (MBL), sont capables de reconnaître des motifs, sans pouvoir reconnaître un épitope précisément, ce qui permet de détecter des phosphocholines ou des mannoses, essentiellement présents à la surface des bactéries extracellulaires et des champignons.

A la surface cellulaire, 2 grandes structures de reconnaissance sont à noter : les Toll-Like Receptor (TLR) et les Dectins. Ils sont principalement situés à la surface des cellules du système immunitaire et d’un certain nombre de cellules des épithéliums et des muqueuses. Ces structures permettent de reconnaître des glucides présents également à la surface des bactéries extracellulaires et des parasites.

En intracellulaire, la reconnaissance des pathogènes se fait essentiellement via les TLR situés au niveau des endosomes, qui peuvent analyser de l’ADN et de l’ARN de micro-organismes, que ce soient des virus, des bactéries ou des parasites. Il existe également des hélicases spécialisées dans la reconnaissance de l’ARN ainsi que des NLR (NOD Like Receptor), très pro-inflammatoires, reconnaissant principalement des toxines.

reconnaissance micro-organisme
Phase de reconnaissance des micro-organismes

Ainsi, au fil des années de recherche, il a été mis en évidence de nombreux récepteurs différents permettant de détecter des pathogènes différents, dont notamment :

  • Bactéries :
    • TLR-4 : reconnait des lipopolysaccharides (LPS) sur les bactéries à GRAM négatif
    • TLR-1, seul ou associé au TLR-2 et/ou TLR-6 : reconnait certains LPS atypiques, des pipoarabinomannan et des peptidoglycannes sur les bactéries à GRAM positif et les mycobactéries
    • TLR-5 : reconnait la flagelline des bactéries flagellées
  • Virus :
    • TLR-3 : reconnait l’ARN viral double brin
    • TLR-7 et TLR-8 : reconnaissent l’ARN viral simple brin
    • TLR-9 : reconnait l’ADN viral
  • Parasites et champignons :
    • TLR-2 et TLR-6 : reconnaissent les glycolipides parasitaires
    • Dectin : reconnait les glucanes mycosiques

Toutefois, il faut savoir que ce système peut être mis en défaut, notamment en cas de déficits. Ces déficits de reconnaissance sont relativement rares, mais il existe des risques de déficit en mécanismes de voie d’activation de la réponse inflammatoire :

  • Déficit en MYD88 : infections à pneumocoques et streptocoques
  • Déficit en IRAK4 : infections à Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, autres streptocoques
  • Déficit en NEMO (lié à l’X) : infections à Streptococcus pneumoniae, mycobactéries, HSV, etc.
  • Déficit en NF?B : infections à bactéries à GRAM positif et négatif

Mise en place de la réponse immunitaire

Réponse immunitaire innée

La repose en premier lieu sur le recrutement de cellules spécialisées : les polynucléaires et les monocytes / macrophages. Celles-ci ont des propriétés communes :

  • Phagocytose : ce phénomène est d’autant plus efficace s’il met en jeu des opsonines et des anticorps déjà présents.
  • Production de dérivés de l’oxygène (« Reactive Oxygen Species » en anglais ou ROS).
  • Fusion granules / lysosomes ou lysosomes / phagosomes : particulièrement dans les défenses contre les organismes intracellulaires.

Les polynucléaires

En plus de ces propriétés communes, les polynucléaires neutrophiles (PNN) ont la capacité de libérer de l’ADN en réseau (NET) lors de la rencontre avec un micro-organisme. Ceci est particulièrement collant et s’attache aux bactéries. De plus, la présence d’élastase dans cet ADN permet de dégrader certains pathogènes. Toutefois, il faut savoir que certaines bactéries, dont les staphylocoques, ont développé des endonucléases capables de dégrader et d’empêcher l’action des NET.

Les PNN synthétisent également des peptides antimicrobiens et peuvent donc léser des micro-organismes à distance, en plus de leur capacité de phagocytose.

Ainsi, lors d’une défaillance des PNN, on constate une plus grande susceptibilité aux bactéries extracellulaires. Cette déficience est retrouvée dans les neutropénies, qui peuvent avoir 2 origines : soit génétique (souvent avec un caractère cyclique), soit secondaire à une chimiothérapie. En outre, une autre déficience est la granulomatose septique : il s’agit d’une maladie génétique due à un déficit de production de dérivés de l’oxygène, qui aboutit à la survenue d’infections pulmonaires, cutanées, d’ostéomyélites, d’abcès hépatiques par des bactéries extracellulaires (comme Staphylococcus aureus et Serratia marcessens), des bactéries intracellulaires (comme Nocardia sp) ou des champignons (comme Aspergillus).

A noter qu’il existe également des défauts de chimiotactisme ainsi que des anomalies de dégranulation.

Enfin les polynucléaires éosinophiles (PNE) ont un comportement similaire aux PNN sauf au niveau de la composition de leurs granules et de leur rôle essentiel dans la défense contre les helminthes. Ils possèdent également la capacité de produire des NET.

Les macrophages

Les macrophages, en plus de leurs propriétés communes avec les PNN, ont la particularité d’être activés par la réponse immunitaire sous contrôle d’un activateur spécifique : l’interféron gamma (IFN- ?). Leur activation permet d’activer la production de dérivés de l’oxygène, d’activer la fusion de phagosomes / lysosomes, d’améliorer la présentation d’antigènes, etc. Tout ceci conduit à former des cellules hyperactives dont la fonction essentielle est d’éliminer les pathogènes intracellulaires (bactéries, virus, champignons).

De plus, il faut savoir que les macrophages régulent certains nutriments essentiels aux micro-organismes comme le fer, le zinc ou le cuivre.

Activation des monocytes / macrophages
Activation des monocytes / macrophages

Cellules lymphoïdes innées

Le représentant majeur des cellules lymphoïdes innées est le lymphocyte natural killer (LNK). Ceux-ci ont un rôle dans la protection contre les virus en particulier. Il faut savoir qu’il existe des déficits en LNK qui sont caractérisés par des infections à Herpès virus de type HSV, CMV, VZV, etc. Ces déficits sont caractérisés par une altération de la cytotoxicité, alors que la production de cytokines reste normale.

Physiologie

Toutes ces cellules fonctionnent au sein d’un réseau de cytokines dont la principale est l’IFN-gamma, produit par les lymphocytes NK et les lymphocytes T, et qui a pour rôle d’activer les macrophages.

En cas de déficit de cette activation, principalement par déficit en récepteurs, un tableau clinique d’infections à mycobactéries peut se voir, dont notamment à des agents généralement non pathogènes, souvent retrouvés dans l’environnement. C’est le cas de Mycobacterium bovis. Le seul traitement est la greffe de moelle qui permet de reconstituer un compartiment où le récepteur est exprimé normalement.

Mis à part ce déficit, il existe des déficits en d’autres molécules proches de l’IFN-gamma, comme un déficit en IL-12 ou son récepteur, ayant les mêmes conséquences mais généralement moins sévères. Ceux-ci sont plutôt bien corrigés par l’administration d’IFN-gamma.

Ainsi, les cytokines représentent l’étape clé dans la réponse immunitaire innée contre les bactéries. En effet, d’autres types d’interférons existe, dont les interférons de type 1 (INF-aplha et INF-bêta) qui sont essentiellement produits à la suite d’infections virales. Ceux-ci ont 2 fonctions : bloquer la synthèse protéique et amplifier la réponse immunitaire adaptée pour rendre les défenses plus efficaces.

Echappement de la réponse immunitaire innée

Les bactéries extracellulaires ont développé des stratégies permettant d’éviter la phagocytose en modifiant les propriétés de leurs membranes, via la formation d’une capsule notamment. Certaines, comme Yersinia pestis, sécrètent des facteurs de virulence qui paralysent la cellule immunitaire.

Les bactéries intracellulaires ont développé la capacité de subir une voie de phagocytose non microbicide ou bien peuvent pénétrer les cellules grâce à des intégrines qui n’activent que très peu les macrophages. Une fois dans la cellule, ces germes doivent, pour survivre, prévenir les mécanismes dépendants de l’oxygène, comme on peut le voir chez Salmonella, Helicobacter, Francisella et Anaplasma. De plus, il existe aussi d’autres mécanismes, comme l’échappement dans le cytoplasme, l’inhibition de la maturation du phagosome en empêchant la fusion avec les lysosomes (M. tuberculosis, S. enterica) ou encore la formation d’un phagosome indépendant de la voie microbicide (Legionella, Brucella, Chlamydia).

Les virus ont également développé plusieurs méthodes en synthétisant certaines molécules :

  • Interférence avec la reconnaissance
  • Interférence avec la présentation de l'antigène
  • Interférence avec les cytokines : les virus vont synthétiser des leurres pour le système immunitaire, comme des récepteurs chimères n'aboutissant à aucune signalisation. C’est le cas par exemple de Poxvirus qui synthétise un homologue de TNF-R qui a pour rôle de piéger le TNF et d’inhiber son action. Également, EBV synthétise IL-10 qui joue un rôle d’immunosuppresseur.

Les protozoaires et helminthes ont aussi leurs méthodes d'évitement :

  • Interférence avec la présentation antigénique
  • Production de molécules suppressives
  • Capacité de se recouvrir de molécules du soi ce qui permet de se mettre à l'abri du système immunitaire.

Réponse immunitaire adaptative

La réponse immunitaire adaptative repose sur les organes lymphoïdes (moelle osseuse, thymus, ganglions lymphatiques, rate, etc.), les lymphocytes T (LT) et les lymphocytes B (LB) / plasmocytes.

Les lymphocytes T

Les lymphocytes T ont un rôle essentiel dans la protection contre les bactéries intracellulaires. En effet, l’expérience de la Listeria confirme cette théorie : des LT d’un individu malade transférés à un individu sain lui confère une protection contre l’infection. Cette immunité est donc transférable. De même, cela se vérifie avec les immunosuppressions acquises (VIH, chimiothérapie, etc.) où un déficit en LT est associé à la survenue d’infections à bactéries intracellulaires et à parasites.

Les lymphocytes T agissent de plusieurs manières différentes :

  • Hypersensibilité retardée grâce aux lymphocytes T CD4+ (LT4) : elle se traduit par la formation d’un granulome qui témoigne de la médiation cellulaire des LT. Celui-ci est constitué de macrophages en son centre et de LT4 et LT8 en périphérie qui produisent une grande quantité d’IFN-gamma. Cette structure permet de circonscrire l’infection et de concentrer les cellules immunitaires. En cas de lymphopénie CD4, la formation de granulomes ne se fait plus et les macrophages diffusent.
  • Cytotoxicité directe médiée par les lymphocytes T CD8+ (LT8)

De plus, les lymphocytes T possèdent différents niveaux de polarisation :

  • Lymphocytes Th1 : ils produisent des IFN-gamma contre les bactéries intracellulaires
  • Lymphocytes Th2 : ils produisent des IL-4 contre les parasites, dont notamment les helminthes
  • Lymphocytes Th17 : ils produisent des IL-17 activant les PNN et permettant une production contre les infections extracellulaires
  • Lymphocytes T régulateurs : ils produisent du TGF-bêta
Les lymphocytes T CD4+

En cas d’infection intracellulaire, les LT4 génèrent une réponse lymphocytaire Th1, permettant la formation de granulome et l’activation macrophagique. L’exemple typique est celui de la lèpre où 2 formes existent : la forme tuberculoïde et la lèpre lépromateuse. Dans la lèpre tuberculoïde, la réponse immunitaire est contrôlée avec réponse Th1, production d’IFN-? et formation de granulomes. En revanche, dans la lèpre lépromateuse, les granulomes sont absents, les LT4 sont moins nombreux et les IFN-? moins synthétisés. La réponse Th1 est supprimée, remplacée par une réponse Th2. Ainsi, la disparition de la réponse Th1 favorise la sévérité de la maladie et sa diffusion.

Lèpre et interféron
2 formes de lèpre en fonction de la production d'interféron

En cas d’infection extracellulaire, se met en place une réponse Th17 via les lymphocytes T CD4+, ce qui active les polynucléaires neutrophiles. A savoir également que la réponse Th17 joue un rôle dans la protection contre les champignons, et particulièrement contre la candidose cutanéo-muqueuse.

Concernant les infections virales, il existe une facilitation de la réponse lymphocytaire B par les lymphocytes T CD4+. Ainsi, le profil est généralement de type Th1, sauf dans le cas d’une infection au virus respiration syncitial (VRS) où la réponse est Th2.

Concernant les infections parasitaires, on distingue 2 situations :

  • Infections par protozoaires : la réponse sera Th1 avec des interférons qui activeront les macrophages.
  • Infections par helminthes : la réponse sera Th2 avec synthèse d’interleukines dont IL-4 qui permet la production d’IgE se fixant sur les PNE, d’IL-5 activant les PNE et d’IL-9 qui semble jouer un rôle majeur.
Les lymphocytes T CD8+

Les lymphocytes T CD8+ possèdent deux fonctions principales : produire de l’IFN-? et être cytotoxique.

Ceux-ci sont essentiellement produits lors d’infections virales. Après une telle infection, certains persistent et deviennent des lymphocytes CD8 mémoire.

A savoir qu’ils interviennent également dans les infections parasitaires, notamment dans le paludisme et dans la toxoplasmose. En revanche, dans les infections bactériennes, notamment pour les germes intracellulaires, le rôle des LT8 reste modeste, sauf dans les cas où les bactéries quittent leur vacuole de phagocytose pour se rendre dans le cytoplasme, comme c’est le cas de Listeria où les LT8 ont un rôle protecteur majeur.

Ainsi, la réponse CD8 est essentielle pour la défense anti-virale, mais moins importante contre les parasites et les bactéries, sauf s’ils ont un mode d’infection similaire aux virus.

Les anticorps

Les anticorps, synthétisés par les lymphocytes B (LB) et les plasmocytes, jouent un rôle protecteur dans les infections à bactéries extracellulaires, où leur fixation sur celles-ci permet leur destruction, soit par opsonisation, soit par cytotoxicité. En revanche, pour les bactéries intracellulaires, les anticorps n’ont aucun rôle protecteur même s’ils peuvent être présents dans le sang.

En ce qui concerne les infections virales, les anticorps ont bien un rôle protecteur malgré la localisation intracellulaire du virus. En effet, les anticorps agissent en bloquant l’entrée du virus dans la cellule cible. C’est d’ailleurs là tout l’enjeu de la vaccination.

Quant aux infections par helminthes, la protection est assurée par les IgE.

Echappement à la réponse adaptative

Pour échapper à la réponse immunitaire adaptative de l’Homme, les bactéries extracellulaires peuvent modifier leurs épitopes ou inhiber l’activité des anticorps par exemple. Les virus peuvent muter et faire varier certains de leurs composants, échapper à la réponse lymphocytaire T ou encore induire un déficit lymphocytaire. Enfin, les parasites peuvent acquérir des antigènes de l’hôte par exemple.