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Lactate : métabolisme et physiopathologie

Lactate : métabolisme et physiopathologie

En biologie, le métabolisme correspond à l’ensemble des réactions chimiques nécessaires à une cellule ou un organisme pour se maintenir en vie, se développer et se reproduire.

Dans une cellule humaine, l’énergie utilisée pour réaliser certaines de ces réactions chimiques provient de l’Adénosine triphosphate (ATP). Ce composé doit être produit en permanence car ses stocks sont limités. Pour produire de l’ATP, l’organisme peut avoir recours aux 3 principales sources de nutriments :

  • Les glucides : via la glycolyse. La réserve en glucides est faible, en revanche leur utilisation est très rapide.
  • Les lipides : via la bêta-oxydation des acides gras. Leur réserve est très importante, notamment dans le foie.
  • Les protéines : via leur catabolisme, notamment au niveau musculaire.

Afin de produire de l’énergie sous forme d’ATP, les voies de dégradation de ces 3 types de nutriments aboutissent toutes à la production d’un composé organique nommé le Pyruvate.

métabolisme nutriments pyruvate
Les voies métabolique des 3 principaux nutriments aboutissent à la production de Pyruvate

En présence d’oxygène, le Pyruvate est métabolisé dans les mitochondries via le cycle de Krebs, permettant de produire une grande quantité d’ATP.

Cependant dans le cytoplasme, une partie du Pyruvate est transformé en Lactate (formule chimique C3H5O3), permettant de produire une faible quantité d’ATP.

Le Lactate peut être exporté en dehors de la cellule, pour être réutilisé comme substrat énergétique ailleurs dans l’organisme, afin de reformer du Glucose par la voie inverse de la glycolyse : la néoglucogénèse. Celle-ci a lieu principalement au niveau hépatique et utilise de l’ATP provenant de la bêta-oxydation des acides gras. Le glucose sera alors soit stocké sous forme de glycogène pour faire des réserves, soit réexporté dans la circulation sanguine pour être de nouveau utilisé par les cellules afin de produire de l’énergie.

Le Lactate joue donc le rôle de navette intercellulaire d’énergie. On constate également qu’il existe une interconnexion entre les différentes voies métaboliques permettant de produire du Glucose rapidement utilisable par les cellules de l’organisme pour générer de l’énergie sous forme d’ATP.

Pour information, le Lactate existe dans la nature sous 2 formes isomériques : le L-lactate et le D-lactate. Cependant, seule sa forme lévogyre (L-) est produite par les organismes supérieurs et c’est pourquoi on doit parler du Lactate au singulier en médecine humaine.

Turnover

La lactatémie artérielle normale est inférieure à 1,5 mmol/L et celle-ci dépend d’un « turnover », c’est-à-dire de l’équilibre entre la production et la consommation du Lactate. Le lactate s’accumule donc dans l’organisme en cas d’excès de production ou de défaut d’élimination.

La production globale de Lactate représente environ 1500 mmol/jour, conduisant à une lactatémie stable avec une demi-vie plasmatique de l’ordre de 10 minutes. On considère généralement que les principaux organes producteurs de lactate sont les érythrocytes (qui ne possèdent pas de mitochondries), le cerveau, la peau, les muscles (surtout lors d’exercice physique) et l’intestin.

Dans les conditions normales, cette production de Lactate est principalement compensée par un métabolisme hépatique, mais aussi possiblement par voie rénale, cardiaque ou musculaire dans certaines situations. Le foie permet à lui seul d’épurer jusqu’à 70% du lactate produit. La baisse du débit hépatique (cirrhose) n’altère cette épuration qu’en deçà d’une valeur de 20-25% du débit de base. Le rein permet d’éliminer jusqu’à 30% du lactate produit via la néoglucogenèse au niveau de la corticale rénale. Les cellules tubulaires réabsorbent la quasi-totalité du Lactate excrété dans les urines primitives. Le seuil d’excrétion rénale étant de l’ordre de 5 mmol/L, il ne permet donc pas l’élimination du Lactate dans les urines en condition physiologique.

Ainsi, une élévation de la lactatémie témoigne toujours d’un déséquilibre entre production et élimination. Inversement, une augmentation importante de la production de Lactate n’est pas incompatible avec la conservation d’une lactatémie strictement normale si l’élimination est elle aussi augmentée dans les mêmes proportions.

Glycolyse

Le Lactate est un composé principalement issu de la glycolyse, qui a lieu dans le cytoplasme des cellules. Cette voie métabolique permet la transformation de Glucose en Pyruvate de manière anaérobie. Cette réaction permet la production de 2 molécules d’Adénosine triphosphate (ATP) pour 1 molécule de Glucose, sans utiliser d’oxygène.

Le Pyruvate est quant à lui essentiellement métabolisé par l’oxydation aérobique intra-mitochondriale, via le cycle de Krebs. La première étape de ce cycle consiste en la transformation du Pyruvate en Acétyl-Coenzyme A (Acétyl-CoA) grâce à la Pyruvate Deshydrogenase. L’Acétyl-Co A, en entrant dans le cycle de Krebs, va produire des équivalents réduits nécessaires au fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale. L’oxydation complète de l’Acétyl-Co A permet de créer 34 ATP, si bien que la glycolyse complète permet de produire au total 36 ATP pour 1 molécule de Glucose, en présence d’oxygène.

Dans le cytoplasme, le Lactate est à l’équilibre avec le Pyruvate, grâce à l’enzyme Pyruvate Deshydrogenase (LDH).

métabolisme lactate
Métabolisme du lactate

Formation du lactate

L’interconversion entre le Lactate et le Pyruvate est sous la dépendance d’une enzyme : la Lactate Deshydrogenase (LDH). La production de Lactate à partir de Pyruvate est une réaction réversible qui peut être schématisée de la façon suivante :

pyruvate LDH lactate
Réaction chimique transformant le Pyruvate en Lactate via la LDH

Cette réaction favorise naturellement la production de Lactate, avec un rapport Lactate/Pyruvate à 10. La concentration de Lactate augmente donc lorsque la production de Pyruvate est plus importante que son utilisation par la mitochondrie. A l’équilibre, selon la loi d’action de masse, la concentration de lactate peut s’écrire :

lactate loi d'action de masse
Formation du Lactate selon la loi d'action de masse

Ainsi, on remarque que la concentration intracellulaire de Lactate dépend de 3 facteurs principaux :

  • La concentration de Pyruvate dans le cytoplasme
  • Le rapport NADH / NAD, équivalent du potentiel rédox de la cellule
  • Le pH intracellulaire

Conséquence de l’hypoxie

L’hypoxie bloque la phosphorylation oxydative mitochondriale, de sorte que la synthèse d’ATP et la réoxydation du NADH sont inhibées. Ceci abouti à une baisse du rapport ATP/ADP et une élévation du rapport NADH/NAD.

lactate hypoxie
Métabolisme du Lactate en cas d'hypoxie

La baisse du rapport ATP/ADP augmente la production de Pyruvate en accélérant la glycolyse par stimulation de la phosphofructokinase (PFK).

L’élévation du potentiel rédox intracellulaire, correspondant à l’augmentation du rapport NADH/NAD, participe à l’accumulation de Pyruvate en bloquant la Pyruvate Deshydrogenase (PDH) et active également la transformation de Pyruvate en Lactate, de façon à pouvoir régénérer du NAD nécessaire à la glycolyse, ce qui se traduit par une élévation du rapport Lactate/Pyruvate.

Ainsi, l’augmentation du rapport Lactate/Pyruvate est un marqueur biologique fiable du passage d’un métabolisme énergétique aérobie vers un métabolisme anaérobie. Cependant en routine clinique le dosage du Pyruvate n’est pas utilisé compte tenu de son instabilité chimique.

Au total, le métabolisme énergétique anaérobie se caractérise par une hyperlactatémie avec un rapport Lactate/Pyruvate élevé, mais également par une utilisation accrue de glucose avec un faible rendement énergétique (glycolyse accélérée).

Lactate et acidose

Les variations de concentration en ions H+ jouent un rôle complexe dans le métabolisme du Lactate. L’acide lactique est en théorie un acide fort, mais la production de Lactate n’est pas systématiquement associée à une acidose.

Le Lactate est un anion métabolisable et, une fois métabolisé ou oxydé, son effet acidifiant disparaît.

L’acidémie favorise certes la transformation de Pyruvate en Lactate, mais diminue aussi la production de Pyruvate en inhibant l’activité de la phosphofructokinase (PFK), ce qui freine la glycolyse.

On parle d’acidose lactique lorsqu’il coexiste une acidose définie par un pH < 7,35, des bicarbonates < 20 mmol/L et un lactate > 5 mmol/L.

En conséquence, il faut retenir qu’une hyperlactatémie n’est pas synonyme d’acidose lactique.

Cycle de Cori

Dans les conditions physiologiques, l’organisme élimine une quantité de Lactate égale à celle produite, permettant ainsi un maintient de la lactatémie à un niveau faible.

L’élimination du Lactate est principalement assurée par le foie et à un moindre degré au niveau de la corticale rénale.

Le cycle de Cori permet le recyclage du Lactate en Glucose.

lactate cycle de cori
Recyclage du Lactate via le cycle de Cori

Physiologiquement , la glycolyse anaérobie est la seule source d’énergie possible pour les hématies (globules rouges), qui sont dépourvues de mitochondries. D’un point de vue quantitatif, ce mécanisme n’est pas négligeable pour l’organisme si l’on considère que les hématies représentent dans leur ensemble un organe anaérobie d’environ 2,5 kg. D’autres types cellulaires, comme les cellules transparentes de la cornée ou les cellules de la médullaire rénale, sont très dépendants de la production d’ATP anaérobie.

Ainsi, le lactate produit par exemple par les hématies est métabolisé dans le foie, soit directement par oxydation en Pyruvate, soit indirectement par recyclage en Glucose moyennant de l’énergie produite par la bêta-oxydation des acides gras. Dans les 2 cas, le métabolisme global de l’organisme demeure aérobie : le foie respirant en quelque sorte pour les hématies et les cellules fonctionnant en anaérobiose.

Hyperlactatémie des états de choc

Dans les états de choc, il est nécessaire de différencier le cas des états de chocs avec diminution du débit cardiaque et les états de choc septique.

Etat de choc avec bas débit cardiaque

En cas d’état de choc avec diminution du débit cardiaque, l’hyperlactatémie est avant tout la conséquence d’une hypoperfusion tissulaire responsable d’une hypoxie cellulaire. Cette situation se rencontre de manière caricaturale lors du choc cardiogénique, mais aussi lors du choc hémorragique avec abaissement du débit cardiaque. Dans le choc septique, cela peut également se rencontrer à la phase précoce avant expansion volémique ou à la phase tardive en cas de dysfonction cardiaque associée.

Etat de choc septique

Dans le cadre du choc septique, 2 autres mécanismes indépendants du débit cardiaque sont à même d’expliquer la survenue d’une hyperlactatémie.

Glycolyse accélérée

Le premier mécanisme concerne l’augmentation des capacités de production de Lactate alors même que l’on est encore en présence d’oxygène : on parle abusivement de glycolyse aérobie accélérée pour qualifier cette augmentation du flux glycolytique.

Ce phénomène est, entre autres, probablement médié par des cytokines pro-inflammatoiresproduites en réponse à la présence d’endotoxines (LPS par exemple), par une synthèse accrue d’ARNm codant pour le transporteur du glucose (GLUT), ainsi que par une modification des activités enzymatiques, concourant à augmenter l’utilisation du Glucose. Cette accélération de la glycolyse est responsable d’une hyperglycémie initiale, pouvant être éventuellement suivie d’une hypoglycémie, associée à une baisse des réserves musculaires en Glycogène et une augmentation de la recapture du Glucose par le muscle.

L’augmentation des formes inactives de Pyruvate Deshydrogenase (PDH), par transformation de la forme active, pourrait également conduire à une accumulation cytoplasmique de Pyruvate, en bloquant son entrée dans le cycle de Krebs.

A cela se surajoute le rôle des catécholamines, endogènes ou exogènes, se fixant sur les récepteurs bêta-adrénergiques, et en particulier l’Adrénaline. Celles-ci peuvent en effet participer au développement d’une hyperlactatémie en stimulant la glycolyse, surtout au niveau hépatique. L’Adrénaline stimule également la production de Lactate au niveau musculaire, en activant la glycolyse membranaire fonctionnellement liée à l’activité des pompes Na+/K+ ATPases. Cette glycolyse spécifique membranaire est fonctionnellement isolée, de telle sorte que le Pyruvate produit ne diffuse pas dans le cytoplasme. Le lactate musculaire ainsi formé sera obligatoirement exporté hors de la cellule où il pourra être utilisé au niveau du foie par l’intermédiaire de la néoglucogénèse afin de produire du Glucose dans le cadre du cycle de Cori.

A noter également l’existence d’un catabolisme protéique qui va libérer des acides aminés pouvant être convertis en Pyruvate puis en Lactate.

lactate glycolyse acceleree
Hyperlactatémie par glycolyse accélérée

Baisse de la clairance du Lactate

Le deuxième mécanisme concerne la diminution de l’élimination du Lactate.

En pratique, seule une atteinte hépatique sévère est capable d’induire une hyperlactatémie importante. Pour un niveau d’insuffisance hépatique équivalent, l’hyperlactatémie est toujours beaucoup plus marquée dans le sepsis.

Il est donc aujourd’hui admis qu’une hyperlactatémie persistante chez un patient septique ayant un état hémodynamique stable est davantage dû à une baisse de l’élimination qu’à une augmentation de la production de Lactate. Cette diminution de la clairance du lactate pourrait être expliquée par une baisse du débit sanguin hépatique et/ou une altération des fonctions métaboliques hépatiques.

Ces 2 mécanismes soulignent donc le rôle pivot du Lactate dans le métabolisme aérobie avec un rôle de navette inter-organe entre la production d’ATP et celle de Glucose.

L’hyperlactatémie du choc septique, si elle ne peut être expliquée par une baisse du débit cardiaque, pourrait donc correspondre à un mécanisme adaptatif protecteur en favorisant l’oxydation du Lactate (en pyruvate puis en Acétyl-CoA dans le cycle de Krebs) dans les tissus où l’oxygène est disponible plutôt que l’oxydation du Glucose, et en préservant le Glucose dans les tissus où l’oxygène est raréfié.

Classification des hyperlactatémies

L’hyperlactatémie est définie par une élévation de la concentration artérielle en Lactate au-delà de 2 mmol/L.

Les hyperlactatémies congénitales sont rares et correspondent à des anomalies génétiques métaboliques, pouvant concerner par exemple la néoglucogénèse, l’activité Pyruvate Deshydrogenase (PDH) ou la chaîne respiratoire mitochondriale, etc.

La classification des hyperlactatémies selon Cohen et Woods est utile sur le plan pédagogique :

  • Type A : hyperlactatémie associée à une dysoxie cellulaire :
    • Baisse du transport d’oxygène : dysoxie stagnante (bas débit), anémique, hypoxique
    • Utilisation inefficace de l’O2 : dysoxie cytopathique (sepsis)
    • Intoxication au monoxyde de carbone (CO)
    • Convulsions et exercice physique intense
  • Type B : hyperlactatémie sans hypoxie, classées en 3 types :
    • B1 : désordre métabolique
      • Stimulation de la glycolyse aérobique (glycolyse accélérée) : sepsis, alcalose, hyperglycémie, tumeurs (effet Warburg), exercice intense
      • Augmentation de la disponibilité en Alanine : catabolisme musculaire
      • Clairance insuffisante du Lactate : hypoperfusion hépatique, insuffisance hépatique, acidose sévère (inhibition de la néoglucogénèse)
    • B2 : médicaments et toxiques
      • Bêta-adrénergiques : Adrénaline, Dobutamine, Terbutaline, Salbutamol, etc
      • Propofol
      • Biguanides : Metformine
      • Composés salycilés
      • Cyanogènes : cyanure, nitroprussiate
      • Paracétamol
      • Cocaïne, métamphétamine
      • Antirétroviraux
      • Alcools : éthanol, méthanol, éthylène-glycol, etc
      • Sucres : sorbitol, fructose, etc
    • B3 : Déficits enzymatiques
      • Maladie de von Gierke : déficit de Glucose-6-phosphatase
      • Altérations de PDH, notamment en cas de carence en vitamine B1 (thiamine)
      • Déficit en Pyruvate Carboxylase
      • Syndrome MELAS

Néanmoins, l’intérêt didactique de cette classification doit être nuancé par le fait que dans la plupart des cas, l’hyperlactatémie résulte à la fois d’un excès de production et d’un défaut d’élimination. Ceci est particulièrement vrai lors d’un état de choc septique où le déficit énergétique est volontiers associé à une altération de la clairance hépatique.

Pronostic

Il convient de rappeler que l’importance de l’élévation de la lactatémie de même que sa persistance dans le temps sont des facteurs de mauvais pronostic pour l’ensemble des états de choc. Ceci est également vrai pour les autres agressions sévères observées en réanimation telles que les polytraumatismes, les brûlures de haut-degrés, etc.

Il ne faut pas non plus oublier que le Lactate est un excellant substrat énergétique ayant montré des effets protecteurs cellulaires dans de nombreuses situations d’agression, telles que dans le traumatisme crânien, le post-opératoire de chirurgie cardiaque, l’ischémie cérébrale, hépatique ou musculaire.

Monitorage de la lactatémie

Il est important de réaliser des prélèvements réguliers afin de monitorer l’évolution de la lactatémie dans le temps et notamment sa décroissance. Il n’existe pas de recommandation quant au délai entre 2 prélèvements, cependant en phase aigüe d’un état de choc, il peut être intéressant de doser la lactatémie toutes les 4 à 6 heures pendant 24 heures afin d’apprécier l’efficacité de la prise en charge réanimatoire.

Conclusion

Le lactate est un composé essentiel à 3 carbones, issu majoritairement de la glycolyse, ayant plutôt des effets protecteurs. Il n’est pratiquement jamais excrété dans l’organisme comme un déchet, mais toujours utilisé comme un métabolite pour la production d’énergie cellulaire. Son métabolisme est d’ailleurs finement régulé lors des désordres homéostasiques. Le Lactate a un rôle essentiel de navette inter-organe en situation d’agression, et en particulier dans le choc septique. L’hyperlactatémie est le fruit d’un déséquilibre entre sa production et sa consommation, ce qui signifie qu’elle n’est pas toujours synonyme d’hypoxie cellulaire mais peut parfois être la conséquence d’une adaptation métabolique par glycolyse accélérée ou par défaut d’élimination.