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Etat de choc septique

Etat de choc septique

L'état de choc septique fait partie de l'item 328 du programme des ECN. Il est traité dans les collèges référentiels, notamment dans le Collège des enseignants de Médecine Intensive et Réanimation ainsi que dans l'ECN Pilly.

Quelques définitions

Comme je le précise dans un article consacré, une infection correspond à l’invasion d’un pathogène dans l’organisme d’un patient. Le micro-organisme peut être bactérien, viral, parasitaire ou fongique.

Un sepsis se défini par une infection sévère qui entraîne une dysfonction d’organe menaçant le pronostic vital. Il est causé par une réponse inappropriée de l’hôte en réaction à l’infection. Depuis 2016, il n’y a plus de distinction entre un sepsis et un sepsis sévère.

La nouvelle définition de 2016 précise qu’un patient est atteint de sepsis s’il présente un score SOFA >= 2, ou bien si on constate une augmentation d’au moins 2 points en cas de dysfonction d’organe déjà présente avant l’infection.

Score SOFA dans le sepsis
Calculer le score SOFA en cas de suspicion de sepsis

Pour aider à identifier les patients suspects de sepsis, il est plus pratique d’utiliser le score quick SOFA (qSOFA) qui comprend 3 items :

  • Fréquence respiratoire >= 22/minute
  • Altération du niveau de conscience
  • Pression artérielle moyenne <= 100 mmHg

La présence d’au moins 2 critères justifie la mise en place d’un monitorage accru, et/ou d’un traitement spécifique et/ou de prendre un avis en réanimation.

Concernant le choc septique, sa définition doit être connue de tous : c’est un sepsis nécessitant des vasopresseurs pour maintenir une PAM > 65 mmHg avec une hyperlactatémie > 2 mmol/L en dépit d’un remplissage vasculaire bien conduit.

Le choc septique concerne 15% des patients hospitalisés en Réanimation et représente environ 45% de la mortalité dans ces services, soit la première cause. C’est donc une pathologie centrale pour les médecins anesthésistes-réanimateurs.

Physiopathologie

Dans le choc septique, la réponse immune et la réponse hémodynamique sont intimement intriquées. Pour comprendre la prise en charge, il faut donc comprendre leurs altérations.

Ce qui caractérise un choc septique : c’est toujours une agression. Il s’agit d’un corps étranger qui va s’introduire dans un organisme. Cela peut être des bactéries comme des BGN (lipopolysaccharides [LPS] ou endotoxines) ou CGP (protéoglycannes), un virus, un champignon, un parasite, etc.

Par exemple, le LPS peut rentrer en contact avec un macrophage quiescent via son récepteur de surface, le TLR-4. Le macrophage va s’activer, entraînant une libération de NFKB et de son inhibiteur. Le NFKB va rentrer dans le noyau cellulaire, ce qui permet la production de médiateurs dont notamment le TNF et l’interleukine IL-1.

Le monoxyde d’azote (NO) va également être produit par différentes cellules après activation des NO synthase par l’IL-1, ce qui va entraîner une vasodilation. Celle-ci abouti à une diminution de la pression de perfusion, ce qui entraîne une perte d’oxygénation des organes.

Dans le même temps, d’autres médiateurs entraînent une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) qui va boucher les petits vaisseaux : la microcirculation devient alors pathologique. Ainsi, la distance entre les vaisseaux fournissant l’oxygène et la cellule effectrice va être augmentée et donc, alors que le contenu vasculaire en oxygène est normal, les cellules ne vont plus en recevoir et seront donc en grande souffrance.

De plus dans ces situations, les mitochondries sont pathologiques et utilisent mal le peu d’oxygène reçu.

Au total, il va se créer une hypoxie tissulaire, avérée en biologie par la production de lactates.

Dans le même temps, d’autres médiateurs comme l’IL1, vont agresser le myocarde et créer une myocardiopathie septique, ce qui va aboutir à une ballonisation du cœur avec une inefficacité de la diastole principalement. Cela conduit à une diminution de la contractilité qui va aggraver la perfusion tissulaire et donc générer également une hypoxie tissulaire. A noter que cette myocardiopathie est très souvent masquée par la vasodilation périphérique et la chute de la post-charge.

Ainsi dans la physiopathologie du choc septique, il faut toujours garder en tête le couplage entre le cœur et les vaisseaux.

Concept classique

Pour arriver à comprendre ce qui se passe au niveau de la réponse immune, il faut faire un peu d’histoire.

Le concept classique introduit par Lewis Thomas dans les années 1970 soutient que l’organisme humain est si développé pour répondre aux agressions qu’il va soi-même s’autodétruire. Il précise que :

« C’est notre réponse à la présence de micro-organismes qui fait la maladie. Notre arsenal pour lutter contres les bactéries est si puissant que c’est lui qui nous met en danger ».

Ainsi, très rapidement, nous avons pensé dans les 1990 qu’il fallait antagoniser cette réponse inflammatoire excessive et c’est pourquoi on a donné de fortes doses de corticoïdes. Malheureusement, ces stratégies étaient des échecs.

Par la suite, d’autres tentatives se sont faites en administrant des médicaments anti-TNF. Là aussi, ces stratégies se sont clôturées par des échecs.

Donc finalement, peut être que ce concept n’est pas le bon…

Nouveau concept

Un nouveau concept a émergé dans les années 2000, porté par l’équipe de Hotchkiss, qui prétend que dans le sepsis, le problème ne vient pas d’une réponse exagérée mais plutôt de l’absence de réponse, voire d’une immunosuppression.

Pour rappels, les principaux intervenants de la réponse immune sont représentés dans le schéma ci-dessous :

Réponse immunitaire
Mécanisme cellulaire de la réponse immunitaire

Cette nouvelle théorie part d’une étude française montrant que finalement les monocytes des patients en choc septique ne sont pas du tout hyper-producteurs de médiateurs pro-inflammatoires.

Physiologiquement, des monocytes stimulés par des micro-organismes produisent une première réponse et lors d’une deuxième stimulation la réponse devient exacerbée. En revanche, si l’on considère les monocytes d’un patient en choc septique, ils ne répondent pas à la deuxième stimulation. Ce concept d’anergie est donc très important : il démontre qu’il n’y a pas d’hyper-réponse dans le choc septique, ce qui peut expliquer la mortalité.

D’autre preuves indirectes existent concernant ce déficit de la réponse immune. La première preuve est la réactivation virale des patients admis en réanimation et supposés immunocompétents. En effet chez ces patients, lorsque la sérologie CMV redevient positive au cours de la réanimation d’un choc septique (et non pas à l’entrée), on parle alors de séroconversion. Celle-ci est un marqueur de durée de séjour et de mortalité augmentée. Il faut savoir que ce phénomène est fréquent puisqu’il concerne plus de 50% des patients au cours d’un séjour en réanimation.

La deuxième preuve indirecte d’immunosuppression en réanimation est l’absence de formation de granulomes. Il s’agit d’un amas de cellules immunitaires, au centre duquel les bactéries sont piégées pour être éliminées. Par exemple, pour tester la réactivité d’un patient au bacille de Koch, l’IDR recherche la présence de granulomes. C’est donc un excellent moyen de voir si la réponse immune est adéquate. Dans le sepsis, des études montrent une diminution du nombre et de la qualité des granulomes formés, démontrant donc une réponse immune inadaptée chez ces patients.

En résumé, l’immunodépression en réanimation est complètement différente de celle que l’on retrouve en service d’hématologie. On peut la définir par un regroupement de différents concepts comme la paralysie des macrophages, un défaut de présentation de l’antigène, une suppression des fonctions lymphocytaires T et une diminution des fonctions lymphocytaires B.

Prise en charge

La prise en charge du choc septique reflète sa physiopathologie. Elle va donc nécessiter de diminuer l’inoculum, d’augmenter la pression de perfusion et discuter d’autres options additives.

Diminution de l’inoculum

Afin de réduire l’inoculum, 2 options sont possibles : l’antibiothérapie et le contrôle du foyer infectieux.

Le traitement par antibiotiques peut se décomposer en 4 phases :

  1. Traiter : par antibiotiques probabilistes à large spectre le plus rapidement possible (dans l’heure). Il a bien été montré qu’un retard de l’antibiothérapie de quelques minutes/heures est associé à une augmentation significative de la mortalité.
  2. Identifier : par des prélèvements répétés (hémocultures, prélèvements du foyer, etc). Il a été montré que les hémocultures réalisées avant l’antibiothérapie augmentent la durée de vie des patients.
  3. Réévaluer : afin de réaliser une désescalade thérapeutique à 48-72h par adaptation secondaire des antibiotiques par rapport aux résultats des antibiogrammes réalisés sur les prélèvements. Cette désescalade est associée à un meilleur pronostic des patients.
  4. Stopper : dans une durée > 8 jours. En cas de résultats négatifs, il faut savoir arrêter l’antibiothérapie.

Toutefois, prescrire une antibiothérapie est totalement inutile si aucune éviction du foyer infectieux n’est envisagée. Il est donc intéressant, par exemple, d’aller au bloc opératoire pour nettoyer une péritonite ou d’aller au scanner ponctionner un abcès. Il faut savoir également retirer les cathéters ou les PAC dès qu’il n’y a pas de foyers évidents. Idéalement cette éviction doit être réalisée dans les 6h après le diagnostic. Cependant, ceci est impossible dans certaines situations cliniques comme dans le cas d’une pneumonie par exemple.

Augmenter la pression de perfusion

En même temps qu’on diminue l’inoculum, il faut restaurer une hémodynamique adéquate pour améliorer la pression de perfusion des patients. 2 outils sont indispensables : l’expansion volémique et les vasopresseurs.

La durée d’hypotension correspondant à une PAM < 65 mmHg ne doit pas être prolongée. En effet, il a été montré que le retard à la correction de l’hypotension est associé à une surmortalité. Cependant aujourd’hui, aucune étude ne permet de dire clairement quel niveau de pression artériel doit être obtenu. La solution est donc de monitorer les patients de façon continu et individualisée, avec des appareils régulièrement calibrés et dont on connait les limites d’utilisation.

En particulier, un monitorage est particulièrement utile : le lactate plasmatique, dont il faut savoir répéter les dosages.

Remplissage vasculaire

Afin de réanimer un choc septique, la première chose à faire est de compenser l’hypovolémie relative faisant suite à la vasodilatation. Il va donc falloir administrer des fluides. Dans cette situation, les HEA ne sont plus indiquées en raison d’un manque d’efficacité et de sécurité en plus de leur coût plus élevé. Les cristalloïdes ont donc ici toute leur place. Parmi eux, des études suggère que les cristalloïdes balancés pourraient être supérieurs aux non-balancés. Quant à l’Albumine, il peut être intéressant de maintenir une Albuminémie > 30 g/L. Ces fluides doivent être administrés et monitorés sur des critères de pré-charge dépendance.

Pour avoir plus d'informations concernant les différents solutés de remplissage vasculaire, je peux vous conseiller de lire mon article consacré à ce sujet.

Vasopresseurs

De plus dans l'état de choc septique, il faut rapidement utiliser des médicaments vasopresseurs, notamment des catécholamines ayant un tropisme pour les récepteurs alpha-1 adrénergiques empruntant la voie de la phospholipase C en phosphorylant l’inositol-triphosphate. Ceci permet de faire rentrer le calcium dans la cellule musculaire lisse et créer une vasoconstriction.

Leur mise en route se fera d’autant plus vite que la pression diastolique est basse. Toute une pharmacopée de vasopresseurs est disponible, ayant des affinités différentes pour les récepteurs alpha et bêta-adrénergiques. Ceux à utiliser en priorité vont être la Phényléphrine (alpha-1 pure), la Noradrénaline (prédominante alpha, légèrement béta), Adrénaline et Dopamine (alpha et béta).

Généralement, il est recommandé d’administrer la Noradrénaline en première intention. Il faut faire attention aux fortes doses, en particulier chez les patients qui n’ont pas été assez rempli, puisque des effets néfastes des vasopresseurs peuvent survenir, notamment une mauvaise perfusion de la microcirculation avec augmentation de la lactatémie malgré une pression artérielle artificiellement augmentée. Ainsi, il a été défini une dose limite réfractaire de Noradrénaline : au-delà de 1 µg/kg/min la mortalité s’élève à 80% et il faudra alors trouver des alternatives à cet échec thérapeutique.

L‘indication de l’Adrénaline se pose moins en raison de ses effets tachycardisant et d’une augmentation artificielle de la lactatémie.

Dans les années 2010, il a également été proposé d’utiliser la Vasopressine, active sur les récepteurs V1. Elle possède la même voie de signalisation via l’inositol-triphosphate. En revanche, elle est très résistante à l’acidose, contrairement aux récepteurs alpha-1 adrénergiques. Globalement, les études ont été plutôt décevantes, sauf chez les patients nécessitant de faibles doses de Noradrénaline ce qui pourrait évoquer un effet synergique à ces doses. De plus, elle pourrait aussi être bénéfique en termes d’insuffisance rénale car la vasopressine est 100 fois plus vasoconstrictante au niveau de l’artère rénale efférente ce qui augmenterait le DFG.

Dans le même esprit, la Selepressin est en cours d’étude. Elle possède une plus grande affinité pour les récepteurs V1 que la vasopressine, comme la Terlipressine mais avec une demi-vie plus courte.

Concernant les médicaments vasopresseurs, j'ai également rédigé un article qui pourrait vous être utile !

Traitements optionnels

Les traitements optionnels pouvant être intéressants dans la prise en charge d’un choc septique concernent notamment la gestion du débit cardiaque et l’emploi de l’hydrocortisone.

Gestion du débit cardiaque

Gérer le débit cardiaque n’est pas facile en raison de la myocardiopathie septique présente chez tous les patients mais dont l’expression clinique est reportée chez 20% d’entre eux. C’est pourquoi il faut toujours avoir en tête de monitorer le débit cardiaque (par l’échocardiographie notamment) et de s’intéresser au métabolisme de l’oxygène.

L’agent de choix est la Dobutamine, active sur les récepteurs béta-1 adrénergiques. Toutefois, ses indications sont discutables et pourraient être notamment :

  • SvcO2 < 70% malgré l’Hb, la SpO2 et la VO2 optimisées, reflétant un débit cardiaque bas et inadapté
  • Hypodébit < 2L/min visible sur un monitorage continu
  • Echec de réanimation : augmentation des lactates malgré les autres mesures bien conduites

Toutefois, introduire des médicaments inotropes en excès peut être toxique et conduire à une surmortalité. Les patients ayant une SvcO2 trop élevée ont également tendance à avoir une surmortalité. On peut donc aussi gérer l’hyperdébit via des médicaments béta-1 bloquants de courte demi-vie, comme l’Esmolol. Ceci permet d’améliorer la diastole, le couplage cœur-vaisseaux, tout en ayant peu d’effets sur la PAM. Il faudrait tout de même confirmer cela dans de futures études.

Concernant les médicaments inotropes positifs et leurs indications, comme la Dobutamine, un article a été spécialement rédigé pour vous !

Hydrocortisone

L’histoire de l’utilisation de l’Hydrocortisone dans le choc septique est sans fin… Elle bloque la création de NFKB, en empêchant la dissociation entre le iKB et le NFKB, d’où son effet immun. Elle est très active sur les vaisseaux parce qu’elle permet l’extériorisation des récepteurs béta-1, qui ont tendance à s’internaliser en cas de choc septique.

Plusieurs études françaises ont montré un avantage, notamment dans le choc septique grave, en cas d’administration précoce (< 6h) associée à la Fludrocortisone. En revanche, d’autres études internationales se sont clôturées par des échecs en cas d’administration tardive et non-associée à de la Fludrocortisone. Aucune recommandation n’est parue, des études sont toujours en cours actuellement.

Stratégies thérapeutiques à venir

Dans l’analyse globale des cytokines possibles pour la prise en charge de ces patients, l’interleukine IL-7 ressort fortement. Celle-ci est très active pour augmenter les CD4 et intervient, de manière dose-dépendante, en amont de tout le système immun pour le booster. De récentes études sont favorables à son utilisation dans le sepsis et également dans le HIV.

Une autre façon d’aborder la réponse immune se fait via l’apoptose, puisque celle-ci est augmentée chez les patients proches du décès par choc septique. Dans cette situation, le ligan PD1 (ou PD-L1) se trouve augmenté. Or on sait que le PD1 inhibe localement la réponse T. Il s’agit donc d’une voie thérapeutique intéressante, d’autant plus qu’il est déjà utilisé et bien toléré dans certains lymphomes.

De plus, il va falloir affiner et personnaliser les prises en charge parce que donner le même traitement à tout le monde n’est pas possible car inadapté à la variabilité des individus et donc inefficace.

Également, l’état d’un même patient varie en fonction du temps : les médiateurs inflammatoires ne sont pas produits de la même manière dans les premières heures du sepsis qu’après. Il faut garder en tête que ces patients n’arrivent généralement pas en réanimation au début de leur sepsis et qu’on ne connaît le plus souvent ni le point de départ, ni l’heure de début de l’infection. Ainsi, les stratégies futures devront probablement booster et/ou inhiber les différents phénomènes immunitaires en fonction de la phase du sepsis dans laquelle le patient se trouve à un instant T. Pour se situer dans l’échelle de temps de la réponse immune, il faut des biomarqueurs : jusqu’à présent, le meilleur est le HLA-DR. Celui-ci est utile dans la présentation de l’antigène, c’est une molécule de liaison entre le macrophage et le récepteur de la cellule T. Son expression à la surface des monocytes/macrophages permet de prédire la mortalité et prédit surtout le risque d’infection secondaire. C’est donc un excellent reflet de ce que va être la réponse immune. Pour illustrer cette utilisation, des études ont monitoré la fonction immune via le HLA-DR et, en cas de valeur basse, ont administré du GM-CSF, un facteur de croissance, dans le but de stimuler la réponse de l’hôte. Les résultats ont été intéressants avec notamment une augmentation de la production de TNF et donc une amélioration de la réponse immune et une diminution de la durée de réanimation.

D’autres stratégies futures sont possiblement intéressantes et doivent être étudiées comme l’hémofiltration à haut débit ou la greffe de cellules souches...