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Hypnotiques intraveineux

Hypnotiques intraveineux

L’anesthésie générale a classiquement 3 composantes :

  1. Un morphinique : contre la douleur
  2. Un hypnotique : pour faire dormir
  3. Un curare : pour la relaxation musculaire

Parmi les hypnotiques, nous allons spécifiquement aborder les 4 agents hypnotiques intraveineux suivants : le thiopental, le propofol, l’etomidate et la kétamine. En revanche, nous ne discuterons pas du midazolam ni de la pharmacologie des benzodiazépines puisqu’elles correspondent plutôt à des agents de sédation.

Mode d’action des hypnotiques IV

Tous les agents hypnotiques intraveineux agissent au niveau de la synapse : leur cible privilégiée est le récepteur au GABA post-synaptique, sauf pour la kétamine. Ce récepteur forme un canal sélectivement perméable à l’ion chlorure (Cl-). Physiologiquement, la fixation du GABA sur son récepteur entraîne l’ouverture du canal et donc l’afflux d’ions chlorure, ce qui inhibe la transmission post-synaptique. En se fixant à ce même récepteur, les agents anesthésiques IV augmentent l’ouverture du canal chlore, d’où l’inhibition de la transmission neuronale.

recepteur GABA
Récepteur GABA

A côté de cela, la kétamine se fixe sur le récepteur NMDA, bloquant le canal cationique en position ouverte. Ce récepteur est physiologiquement activé par le glutamate, un acide aminé excitateur. La kétamine agit donc en antagoniste non-compétitif du glutamate.

recepteur NMDA
Récepteur NMDA

Via ces 2 mécanismes, les agents hypnotiques agissent sur le système nerveux central en entraînant une perte de conscience et une amnésie, mais également une inhibition des réactions motrices et végétatives.

Pharmacocinétique des hypnotiques

La pharmacocinétique est l’étude du devenir du médicament dans l’organisme : c’est-à-dire son absorption, sa distribution, son métabolisme et son élimination. Etant donné que ces agents sont injectés en intraveineux, leur absorption est donc de 100%...

Propofol (ou Diprivan®)

Le propofol est le premier agent d’induction utilisé en anesthésie. Il a été commercialisé en 1986 sous le nom de Diprivan® mais il est aujourd’hui disponible sur le marché sous forme de générique. Il s’agit du nom courant de la molécule de 2,6-diisopropylphénol qui est un dérivé alkyphénol non-soluble dans l’eau.

Il est préparé dans une solution lipidique à base d’huile de soja, de phosphatides d’œuf et de glycérol. En raison de son pKa à 11, le propofol est principalement sous forme ionisée au pH physiologique. Il se fixe à 98% aux protéines plasmatiques.

Présentation

Le propofol se présente généralement en ampoule ou en flacon, déjà préparé, à la concentration de 10 mg/mL (1%) ou de 20mg/mL (2%). Attention, celui-ci ne contient pas de molécule antibactérienne et doit donc être administré au maximum 12h après sa préparation.

Indications et contre-indications

Les indications du propofol sont nombreuses. Il peut tout d’abord être utilisé au bloc opératoire, pour une anesthésie générale (en induction et en entretien), mais aussi pour une sédation de confort lors d’une anesthésie locorégionale (ALR). En dehors du bloc opératoire, il peut être utilisé pour la sédation en pratique pré-hospitalière. Il peut également être administré en période post-opératoire, dans un but de sevrage rapide du respirateur ou d’obtention d’un réveil de qualité, notamment en chirurgie cardiaque, aortique ou neurochirurgicale. Enfin, le propofol peut être utilisé au long court en réanimation durant plusieurs jours à plusieurs semaines.

Plus spécifiquement, le propofol peut avoir d’autres indications comme l’hyperréactivité bronchique, l’intubation sans curare (en association avec un morphinique), la mise en place d’un masque laryngé, les réveils rapides (chirurgie ambulatoire), l’induction d’anesthésie générale avec entretien par agents halogénés ou encore dans certains cas d’état de mal épileptique.

En revanche, le propofol est contre-indiqué dans les états de choc et en cas d’allergie à l’œuf ou au soja.

Posologies et pharmacocinétique

Comme dit précédemment, le propofol est l’agent d’induction de choix en anesthésie générale chez l’adulte. Il est recommandé d’adapter la posologie à l’âge et au poids du patient. Classiquement, chez les patients ASA 1 ou 2, âgés de moins de 60 ans, on recommande des posologies de 2 à 3 mg/kg. En revanche, chez les patients ASA 3 ou 4, il est recommandé d’administrer le propofol par titration et de diminuer la vitesse d’administration. Chez l’enfant, la posologie idéale pour l’induction serait de 5 mg/kg.

Son délai d’action est court, d’environ 2,5 minutes.

Sur le plan pharmacocinétique, après une injection intraveineuse, le propofol diffuse en premier lieu dans le plasma, puis il est distribué grâce au débit sanguin vers les organes en fonction de l’affinité des différents tissus et des débits de perfusion régionaux. Il s’agit principalement des organes très vascularisés comme le cœur, le foie, le cerveau (son site d’action) et les reins, puis ensuite seulement vers les organes peu vascularisés comme les graisses, les tendons et les cartilages. Le modèle pharmacocinétique du propofol est donc un modèle à 3 compartiments. L’évolution de sa concentration au site d’effet est donc, à chaque instant, le résultat de la compétition entre la diffusion au site d’effet, la distribution aux autres tissus et l’élimination.

En entretien, la posologie du propofol est à adapter à la situation mais il est recommandé de l’administrer entre 2 et 12 mg/kg/h.

Généralement, il faut savoir que dès qu’un modèle pharmacocinétique reliant la dose injectée à la concentration au site effet a été publié et validé, tout agent anesthésique peut théoriquement être administré en mode AIVOC (anesthésie intraveineuse à objectif de concentration). Ainsi, les propriétés pharmacocinétiques du propofol autorise ce mode d’administration et ainsi 2 modèles ont été proposés :

  • Le modèle de Marsh : dont le poids est la seule covariable. Ce modèle nécessite un bolus à l’induction et permet des temps d’endormissement plus courts.
  • Le modèle de Schnider : ajusté selon le poids, la masse maigre et l’âge.

Après la phase initiale, la vitesse de perfusion diffère peu entre ces 2 modèles chez un adulte jeune et mince. Le modèle de Schnider prend en compte l’âge, ce qui réduit le surdosage chez les patients âgés. Il a aussi été testé chez les enfants avec une précision acceptable à partir de 5 ans. C’est donc le modèle à préférer aux âges extrêmes de la vie.

Ainsi, en AIVOC, l’objectif de concentration à l’induction est de 4 à 6 µg/mL afin de permettre l’intubation orotrachéale sans curare. Ensuite, à l’entretien, la concentration dépend surtout du type de chirurgie mais peut être maintenue entre 2 et 6 µg/mL. Pour réaliser une sédation, l’anesthésiste devra cibler une concentration au site d’action comprise entre 0,5 et 1,5 µg/mL.

Il est à noter que différents facteurs modifient l’effet au site d’action :

  • La durée d’injection : elle influence le délai du pic de concentration mais ne modifie que très peu la profondeur d’anesthésie
  • L’âge des patients : plus le patient est âgé, plus la durée d’action de l’anesthésie après un bolus augmente

Métabolisme et élimination

Le métabolisme du propofol est hépatique et ses produits de dégradation sont inactifs. Les conséquences cliniques sont donc essentiellement liées à l’âge du patient. Les métabolites sont ensuite éliminés par voie urinaire. Il faut savoir que l’élimination du propofol est complexe, notamment en raison des discordances avec les délais de réveil, ce qui a conduit les pharmacologues à introduire le concept de demi-vie contextuelle.

Ainsi, à l’arrêt d’une perfusion de propofol, la courbe de décroissance des concentrations sanguines est caractérisée par 2 périodes successives :

  1. En premier lieu, on observe une diminution très prononcée et rapide des taux sanguin. Cette décroissance est secondaire au transfert du propofol du sang vers les compartiments périphériques. C’est durant cette phase que se produit en 5 à 10 minutes le réveil immédiat, c’est-à-dire l’ouverture des yeux à la commande.
  2. Puis la courbe de décroissance s’infléchie fortement. La diminution des concentrations est alors due au métabolisme de la molécule et au retour très lent du propofol des compartiments profonds vers le sang. Ceci explique que la demi-vie d’élimination terminale du propofol soit longue, c’est-à-dire entre 3 et 4 heures.

La discordance entre la rapidité du réveil clinique et cette durée d’élimination terminale a conduit les pharmacologues à proposer un nouveau paramètre plus pertinent pour prévoir les délais de réveil immédiat, quelque soit la durée d’administration de l’agent intraveineux : il s’agit de la demi-vie contextuelle. Celle-ci correspond au délai nécessaire pour obtenir une diminution de la concentration de 50% à l’arrêt d’une perfusion de durée déterminée.

En cas de perfusion de courte durée, la demi-vie contextuelle du propofol est de l’ordre de 3 à 10 minutes. En revanche, si la durée d’administration augmente, la demi-vie contextuelle en fait de même. Le propofol est l’hypnotique dont la demi-vie contextuelle est la plus courte.

demi-vie contextuelle
Demi-vie contextuelle

Du fait de la pharmacocinétique du propofol, certaines conséquences cliniques sont notables :

  • Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou une insuffisance rénale, peu de modifications sont observées, parfois le réveil est retardé.
  • Chez les sujets âgés, on peut observer une diminution du volume de distribution : il est donc recommandé de diminuer les doses.
  • Chez les enfants de 1 mois à 3 ans, on peut observer une augmentation du volume de distribution et de la clairance rapportée au poids : il est donc recommandé d’augmenter les doses.
  • En cas d’obésité, on ne remarque que très peu d’accumulations aux posologies habituelles. Les posologies recommandées sont donc inchangées par rapport à la normale.
  • En cas d’effondrement du débit cardiaque, il est recommandé de diminuer les doses.

Pharmacodynamique

Les actions pharmacodynamiques du propofol sont décrites au niveau du système nerveux central, des paramètres hémodynamiques et respiratoires. Il possède également un effet préventif sur les nausées et vomissements post-opératoires.

Au niveau cérébral, le propofol assure une hypnose avec perte de conscience et amnésie. Ses effets sur l’EEG sont une activation initiale (ondes rapides) suivie d’une dépression secondaire (burst suppression) concentration-dépendante. Il possède également une activité anticonvulsivante d’où son intérêt dans certains états de mal épileptiques rebelles. En outre, il entraîne une action vasoconstrictrice comme le prouve l’augmentation des résistances vasculaires cérébrales et la diminution du débit sanguin cérébral. De plus, la consommation en oxygène cérébral diminue d’environ 30%, mais son couplage avec le débit sanguin cérébral est conservé.

Sur le plan cardiovasculaire, le propofol a un important retentissement, associant classiquement une hypotension artérielle et une bradycardie. En revanche, la chute du débit cardiaque et du volume d’éjection systolique est plus modérée. Les facteurs de risque d’hypotension artérielle sont classiquement : l’âge > 65ans, l’administration concomitante de morphiniques et les patients ASA 3.

Le contrôle des réactions adrénergiques aux stimuli douloureux peropératoires, bien qu’il soit possible avec un hypnotique seul, est plus efficacement assuré par l’association d’un hypnotique et d’un morphinique. Les interactions entre ces 2 classes médicamenteuses sont synergiques.

Le propofol est également responsables d’effets sur les paramètres respiratoires. Il induit une diminution du volume courant et de fréquence respiratoire en diminuant les réponses ventilatoires basées sur les taux de CO2 et d’oxygène. Il diminue aussi le tonus bronchomoteur et la réactivité des voies aériennes supérieures. Ces effets dépendent de la dose administrée, de la vitesse d’injection et de la co-administration de morphiniques. A forte dose, une apnée est observée.

D’autres effets du propofol peuvent être intéressants à connaître :

  • Prévention des NVPO
  • Coloration des urines et des tissus en rouge-brun ou vert
  • Douleurs à l’injection : prévenir par une injection préalable de lidocaïne ou de kétamine
  • Mouvements anormaux : myoclonie / hypertonie, cessant avec la narcose
  • Désinhibition, troubles cognitifs, rêves

Le syndrome de perfusion du propofol (PRIS)

En dehors de l’anesthésie, le propofol est couramment utilisé pour la sédation des patients en réanimation. Une complication rare mais grave, potentiellement mortelle, liée à une administration importante (>4mg/kg/h) et continue (>48h), principalement chez l’enfant, est le Syndrome de Perfusion du Propofol (PRIS).

Son mécanisme n’est pas complètement élucidé mais l’atteinte de la chaîne respiratoire mitochondriale est probable. Une susceptibilité génétique est également possible.

La symptomatologie est le plus souvent dominée par des troubles du rythme cardiaque (allant jusqu’au choc cardiogénique), une acidose métabolique (lactique), une hyperlipidémie, une rhabdomyolyse et une myoglobinurie. A noter que la coloration verte des urines est un signe d’imprégnation en propofol, mais ne témoigne pas d’un PRIS.

Ainsi, l’administration de propofol en réanimation nécessite une surveillance étroite, puisqu’il peut modifier le métabolisme lipidique. Celui-ci est potentialisé par la nutrition parentérale, l’insuffisance rénale terminale, le diabète sévère et les hypertriglycéridémies familiales. Il est donc nécessaire de rechercher une augmentation des taux de triglycérides sanguins et également des phénomènes d'écrémage au niveau du sérum responsables d’obstruction artérielle.

Thiopental (ou Pentothal®)

Le thiopental est un barbiturique soufré dont le pKa de 7,6 est modérément alcalin. Sa forme non-ionisée prédomine (60%) au pH physiologique, d’où un passage rapide au travers de la barrière hémato-encéphalique. C’est un produit hydrosoluble sous forme de sel très alcalin avec un pH > 10, ce qui explique l’apparition de nécrose cutanée en cas d’extravasation et le risque de précipitation en cas de mélange avec une solution acide (comme un curare par exemple).

Il garde à l’heure actuelle des indications notamment dans l’anesthésie générale de la femme enceinte et du patient en état de mal épileptique. A noter qu’il est contre-indiqué dans les états de choc par son effet dépresseur cardiovasculaire et en cas de porphyrie.

Le thiopental se présente généralement sous forme de poudre à reconstituer, à la concentration de 25 mg/mL.

En pratique, on utilise une dose d’induction de 5 mg/kg et une réinjection est possible à 25% de cette dose. Sa fraction libre diffuse rapidement vers le système nerveux central. En revanche, elle diffuse moins bien dans les autres tissus, d’où une élévation lente des concentrations et un risque d’accumulation en cas de perfusion continue (ce qui est donc à éviter). Son délai d’action est le plus court, de l’ordre de 1,7 minutes et sa durée d’action varie entre 5 et 10 minutes.

Attention : ses effets sont majorés chez les patients âgés (volume de distribution diminué), les nouveau-nés et les insuffisants rénaux (diminution de la fixation protidique) ou en cas d’hypovolémie (redistribution vers le SNC). A noter qu’il passe la barrière placentaire mais à des concentrations faibles.

Le métabolisme du thiopental et son élimination sont essentiellement hépatiques. Cette dernière dépend de sa concentration, elle est donc saturable pour des valeurs élevées, ce qui explique sa décroissance lente. Ainsi, il a une demi-vie contextuelle très longue.

Demi-vie contextuelle des hypnotiques
Demi-vie contextuelle des hypnotiques

Etomidate

L’etomidate est un dérivé imidazolé non-soluble dans l’eau, dilué dans du propylène-glycol pour sa forme Hypnomidate® ou dans du solvant lipidique à base de soja, d’œuf et de glycérol pour sa forme Lipuro®. Il est facilement ionisé au pH physiologique à cause de son pKa acide à 4,2. Il est modérément fixé aux protéines plasmatique (75%).

Il a toujours sa place dans l’anesthésie d’un patient en état de choc ou lors de crush induction (estomac plein). En revanche, l’etomidate est contre-indiqué en cas de comitialité, de grossesse, d’insuffisance surrénalienne et chez l’enfant < 2 ans.

L’etomidate est toujours préparé à la concentration de 2 mg/mL. Attention, sa formule lipidique ressemble aux ampoules propofol, avec lesquelles il ne faut donc pas les confondre.

Il ne s’utilise qu’en induction à la dose de 0,2 à 0,3 mg/kg.

Il possède lui aussi un délai d’action court d’environ 2 minutes et une redistribution tissulaire rapide. Son métabolisme est hépatique. A noter que son élimination est plus lente chez les sujets âgés en raison d’une diminution du volume de distribution et de la clairance.

Kétamine (ou Ketalar®)

La kétamine est une arylcycloalkylamine, dont le pKa à 7,5 est proche du pH physiologique. Elle est hydrosoluble et son solvant est neurotoxique. Sa fixation protidique est faible, de l’ordre de 10%. En revanche, elle possède la particularité d’avoir une biodisponibilité intra-musculaire importante d’environ 95%.

La kétamine se présente généralement en ampoule de 10 mg/mL ou de 50 mg/mL.

La kétamine permet de conserver une ventilation spontanée et d’endormir un patient en état de choc. En revanche, elle est contre-indiquée en cas d’HTIC, de coronaropathie déséquilibrée, de prééclampsie et de porphyrie.

Elle peut être utilisée comme drogue d’induction en intraveineux à la posologie de 1 à 3 mg/kg ou en intra-musculaire à la dose de 5 à 10 mg/kg. Comme anti-hyperalgésique, un bolus peut être réalisé à la dose de 0,2 à 0,5 mg/kg. Ensuite, un entretien est possible à la posologie de 0,2 mg/kg/h.

Son délai d’action est court également, de l’ordre de 2 minutes.

Son métabolisme est hépatique également. Son métabolite, la norkétamine, est actif : il a des propriétés hypnotique et analgésique 3 à 10 fois inférieures à la kétamine elle-même.

Sa demi-vie d’élimination est de 15 minutes, mais elle peut être prolongée en cas d’administration concomitante de morphiniques ou de benzodiazépines.

Il est décrit une tachyphylaxie par induction enzymatique avec des phénomènes d’accoutumance.

Pharmacodynamie des hypnotiques

La pharmacodynamie est l’étude des effets des médicaments sur l’organisme.

Effets hémodynamiques

Les hypnotiques, sauf la kétamine, ont des effets non-spécifiques sur l’hémodynamique : ils diminuent la consommation d’oxygène, ils inhibent le système sympathique, et dépriment le baroréflexe. Certains ont également un effet spécifique inotrope négatif.

hypnotiques et effets hemodynamiques
Effets hémodynamiques des hypnotiques

Effets respiratoires

Les effets respiratoires sont quasi-similaires entre tous les agents hypnotiques intraveineux puisqu’ils induisent une hypoventilation alvéolaire, une diminution du tonus musculaire des voies aériennes supérieures, une diminution du tonus musculaire de la paroi thoraco-abdominale et une réduction de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF). En revanche, la kétamine est là aussi un produit à part puisqu’elle a peu d’effets respiratoires.

hypnotiques et effets respiratoires
Effets respiratoires des hypnotiques

A l’induction, l’hypoventilation alvéolaire s’installe par diminution de la fréquence respiratoire pour le propofol et par diminution du volume courant pour le thiopental et l’etomidate. Quand la concentration maximale au site effet est atteinte, une apnée centrale s’installe.

Les hypnotiques inhibent également la réponse bulbaire à l’hypercapnie. De même, le propofol inhibe aussi la réponse à l’hypoxie.

Le tonus des voies aériennes est diminué par relâchement musculaire. Physiologiquement, en éveil, la pression exercée par les muscles oropharyngés maintient les voies aériennes ouvertes. Sous anesthésie générale, le relâchement musculaire entraîne une diminution du calibre des voies aériennes. On peut aussi observée une « chute de langue ». C’est donc pour lutter contre ce phénomène que l’on met la tête en hyperextension avec subluxation de la mandibule.

hypnotiques et voies aeriennes
Effets des hypnotiques sur les voies aériennes

Le dernier phénomène respiratoire observé est une réduction de la capacité résiduelle fonctionnelle par relâchement des muscles de la paroi thoracique et de la paroi abdominale.

hypnotiques et crf
Effets des hypnotiques sur la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF)

Effets neurologiques

Tous les hypnotiques, sauf la kétamine, diminuent la consommation en oxygène du cerveau, le débit sanguin cérébral et la pression intracrânienne.

hypnotiques effets neuro
Effets neurologiques des hypnotiques

L’effet sur la pression de perfusion cérébrale du propofol a été discuté, puisqu’il a longtemps été accusé de diminuer plus fortement la pression artérielle moyenne que la pression intracrânienne. Cependant, à dose réduite et associé à des vasopresseurs, on maintient désormais mieux la PAM, ce qui a pour conséquences une augmentation de la pression de perfusion cérébrale. L’autorégulation cérébrale correspond à la capacité de maintenir le débit sanguin cérébral constant malgré les variations de pression de perfusion cérébrale (PPC). C’est la sensibilité des vaisseaux cérébraux au CO2 qui est la plus longtemps conservée et qui permet de moduler le débit sanguin cérébral.

autoregulation cerebrale
Autorégulation du débit sanguin cérébral

Le thiopental et l’etomidate vont entrainer une vasoconstriction cérébrale alors que le propofol et la kétamine conservent l’autorégulation.

Seuls le propofol et le thiopental sont anticonvulsivants, alors que l’etomidate active des foyers épileptogènes. Les hypnotiques IV, sauf la kétamine, sont largement utilisé chez le patient cérébrolésé puisqu’ils diminuent la consommation en oxygène (CMRO2) et la donc la production locale de CO2.

La kétamine a des effets neurologiques spécifiques : elle induit une anesthésie dissociative en inhibant l’activité corticale et sous-corticale mais en activant le système limbique. Elle abouti à un sommeil superficiel avec des mouvements non-coordonnés. La kétamine augmente la consommation d’oxygène cérébrale, la pression intracrânienne et le débit sanguin cérébral. Cependant, la pression artérielle moyenne étant également augmentée, la pression de perfusion cérébrale est augmentée sans altération de l’autorégulation cérébrale. La kétamine n’a pas d’activité antiépileptique.

La kétamine a aussi un rôle dans l’anti-hyperalgésie en potentialisant la morphine. Plusieurs protocoles existent, en ajoutant ou non de la lidocaïne. On peut par exemple administrer un bolus de 0,2 mg/kg, suivi de débit d’entretien de 0,2 mg/kg/h. A noter que la kétamine pourrait avoir une action neuroprotectrice par inhibition du glutamate dans la phase d’ischémie des patients cérébrolésés, mais cela n’est pas encore démontré cliniquement.

Autres effets

D’autres effets spécifiques peuvent être habituellement rencontrés :

  • Thiopental : nécrose tissulaire, histaminolibération
  • Etomidate : myoclonies, toux et hoquet, inhibition de la synthèse du cortisol pendant 6-8h
  • Propofol : douleur à l’injection (à prévenir en diminuant la vitesse d’injection ou en administrant préalablement de la lidocaïne ou un morphinique), mouvements anormaux, désinhibition à l’endormissement
  • Kétamine : psychodyslepsie avec hallucinations auditives et/ou visuelles (à prévenir par administration de benzodiazépine ou propofol), hypersalivation, pupilles dilatées, nystagmus, hypertonie musculaire (contractions utérines), hyperpression intraoculaire (contre-indication en chirurgie ophtalmologique)

Le syndrome de perfusion du propofol (PRIS) est rare mais important à connaître. Il est lié à l’accumulation de propofol habituellement à des doses supérieures à 4 mg/kg/h pendant plus de 48h. Il associe typiquement des troubles du rythme cardiaque sévère (allant jusqu’au choc cardiogénique), une acidose lactique, une rhabdomyolyse avec IRA et une hypertriglycéridémie. A noter que la coloration verte des urines est un signe d’imprégnation en propofol, mais ne témoigne pas d’un PRIS.

En pratique

Pour résumer ce cours et en pratique clinique, voici différentes situations et les agents hypnotiques adaptés :

  • Estomac plein : propofol, etomidate, thiopental
  • Etat de choc : etomidate, kétamine
  • Sédation en ventilation spontanée : propofol en AIVOC, kétamine
  • Chirurgie cardiaque : propofol, etomidate, kétamine
  • Pédiatrie : propofol, kétamine
  • Asthme : propofol, kétamine
hypnotiques recapitulatif
Tableau récapitulatif des hypnotiques